הנחייה קלינית – עדכון 2017

האיגוד הישראלי לניאונטולוגיה

וועדת ההנחייה הקלינית

ד"ר קיילה מרקס יו"ר

פרופ' אריק שינוול - חבר

ד"ר לאה ליבוביץ – חברה

ד"ר אילן שני - חבר

 

 

נושא : טיפול ביילודים שסובלים מאנצפלופתיה היפוקסית איסכמית

(Neonatal Hypoxic Ischemic Encephalopathy)

באמצעות היפותרמיה בינונית (33-34 מעלות צלזיוס)

מבוא

◄מטרה

קביעת נוהל אחיד ומוסכם לטיפול בהיפותרמיה בינונית ביילודים שנולדו בשבוע 35 ומעלה ואשר אובחנו כסובלים מאנצפלופתיה בעקבות אירוע החשוד כאירוע היפוקסי–איסכמי בסמוך ללידה או בלידה. הנוהל עודכן בעקבות הפרסום בנושא של האיגוד ה ACOG וAAP ב 2014 {1,2}.

◄הגדרת הטיפול

טיפול בהיפותרמיה: הורדת חום הגוף, הנמדדת ברקטום של היילוד, לטמפרטורה של 33-34 מעלות צלזיוס למשך 72 שעות רצופות, וחימום הדרגתי עד 36.5 מעלות צלזיוס לאחר מכן.

◄רקע

טיפול בהיפותרמיה הוא הטיפול הזמין היחיד שהוכח על ידי ניסויים מבוקרים אקראיים עם מספר גדול של תינוקות שהראה שיפור של תוצאים לטווח ארוך בתינוקות שסבלו מאנצפלופתית היפוקסית איסכמית. אלפי תינוקות טופלו בהיפותרמיה מתונה, מאז שהטיפול הומלץ כטיפול סטנדרטי במוסדות אקדמיים ב-2008 ופרסומים זמינים המתארים הישרדות ותוצאות נירו-התפתחותיות משופרת בינקות ובילדות המוקדמת {3-5}. ההשפעות השליליות שדווחו הן מינימליות ולא מסכנות חיים. הטמפרטורה המומלצת במהלך הקירור היא 33-34 מעלות צלסיוס למשך 72 שעות. קירור מעל 72 שעות או קירור מתחת ל -32 מעלות צלזיוס לא הוכח כמוסיף תועלת כלשהי בטווח הקצר או בטווח הארוך, ויתכן וקשור עם תופעות לוואי חמורות. כמו כן, חימום יתר (טמפרטורה> ^oC38) כנראה מגדיל באופן משמעותי את הסיכון למוות ושיתוק מוחין (CP). ההגנה מפגיעה מוחית על ידי היפותרמיה מתונה מושפעת בצורה משמעותית ממרווח הזמן בין הלידה ותחילת הקירור. ההמלצה הנוכחית, המבוססת על ניסויים מבוקרים אקראיים, היא להתחיל קירור בתוך 6 שעות מהלידה. קיים מעט מידע נוסף שמצביע על שיפור התפתחותי בטווח הארוך כאשר הקירור מתחיל בין 6 ל-24 שעות לאחר הלידה {6}.

בשנת 2014 ה-AAP, ה- ACOGואחרים פרסמו במסגרת "Task force of Neonatal Encephalopathy" הנחיות מעודכנות לקריטריונים להגדרה רטרוספקטיבית של אירוע תוך רחמי מספיק חמור כדי להעלות את הסיכוי לשיתוק מוחין {1,2}. הקווים המנחים מדגישים כי ישנם גורמים רבים לאנצפלופתיה אצל תינוק שזה עתה נולד, ומערך של תוצאים התפתחותיים בנוסף לשיתוק מוחין. במסמך, אנצפלופתיה ניאונטלית (NE) מוגדרת כמצב בו קיימת הפרעה בתפקוד הנוירולוגי בתינוקות שנולדו לאחר 35 שבועות הריון. אנצפלופתיה מוגדרת כשינוי במצב ההכרה, טונוס והחזרים לא תקינים, קושי בהתחלה ואחזקה של נשימה ופירכוסים. האטיולוגיה של אנצפלופתיה בילודים מגוונת וכוללת תסמונות גנטיות, הפרעות נוירו-מטבוליות ומצבים נרכשים כגון זיהומים מולדים, דלקת קרום המוח אוטם או דימום מוחי. כדי להגיע לאבחנה מדויקת יש חשיבות רבה בקבלת מידע רב ככל האפשר על האם, ההיריון, אחים אחרים והיסטוריה המשפחתית. בדיקת גופנית של הילוד חשובה מכיוון שהיקף ראש קטן, דיסמורפיזם, פיגור בגדילה תוך רחמי, פריחות בעור וכו' משקפות גורמי סיכון "דיסטליים" אשר הפעילו אפקט פתוגני על התפתחות המוח העוברי. בדיקה פתולוגית של השליה עשויה גם לספק מידע על הגורם של אנצפלופתיה בילוד. הדגמה של chorioamnionitis או דלקת כרונית עשויה לתרום להתפתחות NE בילוד.

 

המונח neonatal hypoxic ischemic encephalopathy (NHIE) מתאר אנצפלופתיה ניאונטלית שבה היה אירוע היפוקסי איסכמי ברור שהוביל למצב הקליני של הילוד. לאור זאת שאין גורמים חד משמעיים שמזהים את התינוק שסובל מ-NE בעיקבות אירוע סב-לידתי חריף חשוב לתעד תוצאות של ציון Apgar, גזים בדם מחבל הטבור אם  נלקחו, הצורך בהחייאה ומשכה, נוכחות אירוע חריג (sentinel event) סביב הלידה ועדות למעורבות היפוקסית איסכמית רב מערכתית לאחר הלידה על מנת לתמוך באבחנה של NHIE. יש אפשרות לקבל תמיכה באבחנה בימים הראשונים (עד 21 יום) על ידי הדמיה מוחית בתהודה מגנטית (MRI ו-MRS) המדגימה דפוסים אופייניים של פגיעה היפוקסית איסכמית חריפה. היילודים עם NHIE הם אלו שהוראה במחקרים המבוקרים שמפיקים תועלת מטיפול בהיפותרמיה שהחלה מוקדם ככל האפשר (תוך 6 שעות מהלידה) ולכן נדרשת הערכה קלינית מהירה כדי לקבוע התאמה לטיפול בהיפותרמיה בפרק זמן זה. בהמשך יש צורך בהערכה מחודשת ובדיקות נוספות על מנת לקבוע את חומרת האנצפלופתיה, כדי לשלול סיבות אחרות למצב התינוק וכדי לספק הערכה פרוגנוסטית להורים.

                                                                                                                          

ההמלצות במסמך זה עוסקות ב :

1. מקרים בהם קיים חשד גבוה לאירוע היפוקסי-איסכמי שעשוי להוביל לאנצפלופתיה ביילוד
2. קריטריונים לאבחון אנצפלופתיה בינונית וקשה לאחר אירוע היפוקסי-אסכמי לצורך התחלת טיפול בהיפותרמיה ביילודים שנולדו לאחר שבוע 35  
3. עקרונות הטיפול
4. תופעות לוואי והטיפול בהן
5.  הנחיות למעקב בעת מתן הטיפול
6.  הנחיות לחימום אחרי שלב הקירור
7. הנחיות למעקב לאחר סיום הטיפול
8. הנחיות למעקב לאחר שחרור היילוד מבית החולים
9. תיעוד רפואי

 

1. מצבים בהם קיים חשד גבוה לאירוע היפוקסי-איסכמי שעשוי לגרום לאנצפלופתיה ביילוד

• קרע של הרחם
• היפרדות שליה
• צניחת חבל טבור
• תסחיף מי שפיר
• כשל קרדיווסקולארי של האם
• דימום חריף של העובר (שלית פתח, Feto-Maternal Transfusion)

 

1. קריטריונים לאבחון אנצפלופתיה בינונית וקשה לאחר אירוע היפוקסי-איסכמי  לצורך התחלת טיפול בהיפותרמיה ביילודים שנולדו לאחר שבוע 35

 

◄ הקריטריונים הבאים להתאמה לטיפול בהיפותרמיה מבוססים על מחקרים מבוקרים:

א. לידה לאחר 35+0 שבועות ולפחות אחת מהבאים:

• ציון אפגר של 5 או נמוך ממנו בגיל 10 דקות
•  החייאה שנמשכה מעל 10 דקות וכללה הנשמה בלחץ חיובי
• חמצת מטבולית בערך pH נמוך מ – 7.0 אשר נמדד בדם טבורי (עורקי או ורידי) או בדם עורקי או וורידי של היילוד (דם קפילרית לא מספיק אמין) עד לגיל שעתיים
• חסר בסיס של 16 מא"ק לליטר או יותר בדם טבורי או בדם מהתינוק עד גיל שעתיים

 

ב. פירכוסים או אנצפלופטיה בינונית עד קשה הכוללת:

• שינוי במצב ההכרה (לטרגיות, סטפור או חוסר הכרה)
• טונוס לא תקין (היפוטוניה מוקדית או כללית)
• החזרי ילוד ירודים או שלא ניתן להפיקם (לדוגמה: חסר מציצה או תגובה מורו)

 

ג. טרם חלפו 6 שעות מהלידה.

  

אם התינוק עומד בקריטריונים לטיפול בהיפותרמיה טיפולית, אך הטיפול אינו מוצע, חשוב לתעד את הסיבה לכך ברשומה הרפואיות.

 

◄Amplitude Integrated EEG (Cerebral Function Monitoring CFM)

ניטור חשמלי מוחי רציף איננו תנאי להתחלה או הימנעות מטיפול בהיפותרמיה אך מומלץ להיעזר בו ככלי עזר נוסף לצורך אבחון פרכוסים והערכת אנצפלופתיה. לצורך תמיכה באיבחון אנצפלופתיה יש לנטר את הפעילות המוחית למשך לפחות 30 דקות ולזהות את אחת מהתבניות הבאות:

 

א. תבנית המתאימה לפעילות אפילפטית ללא קשר לתבנית פעילות הרקע

ב. תבנית המתאימה לדיכוי הפעילות המוחית:

1. פעילות לא רציפהDiscontinuous normal voltage) )
2. דיכוי התפרצות (Burst suppression)
3. מתח נמוך או תבנית איזואלקטרית

 

ניטור רציף של הפעילות המוחית החשמלית מומלץ בתינוקות עם NHIE במהלך הקירור ועד לפחות 24 שעות לאחר החימום. הניטור נמצא כיעיל בזיהוי פירכוסים וניהול הטיפול בהם וכן בהערכת האנצפלופתיה. כשרישום ה-aEEG תקין או מתנרמל בשעות הראשונות לאחר הלידה קיימת הסתברות גבוהה לתוצא התפתחותי תקין בטווח הארוך וניתן לשקול לא להתחיל טיפול בקירור במידה ואין עדות קלינית לאנצפלופתיה. שיפור והתנרמלות של תבנית ה-aEEG לאחר גיל 6 שעות איננה התוויה להפסקת קירור. דיכוי בינוני או קשה של הפעילות המוחית ב-24-48 שעות הראשונות נמצא בקורלציה עם ממצאים פתולוגים משמעותיים ב-MRI ולפגיעה נוירו-התפתחותית בהמשך החיים{7}. כמו כן נמצא שככל שהפעילות המוחית מתנרמלת מוקדם יותר כך הסיכוי להתפתחות תקינה בהמשך גבוה יותר {8}.

 

◄מצבים בהם יש לשקול  אם להתחיל טיפול בקירור או להימנע ממנו

1. במצבים של NHIE קשה (דרגה (3 והחלטה משותפת של הצוות המטפל וההורים שיש להמשיך בטיפול תומך בלבד (כיוון שהמשך טיפול נמרץ לא תורם). מקובל לחמם את התינוק לחום גוף תקין במידה והותחל טיפול בקירור לפני ההחלטה.

2. קיום מומים גופניים או גנטיים קשים הקשורים לתוצאים נוירו-התפתחותיים לקויים מאוד כגון טריזומיה 13 או 18 או מומי מוח קשים כמו הולופרוזנצפליה, מיקרו-פוליגיריה, פכיגיריה, הידרוצפלוס קשה, וכיו"ב

3. צורך בניתוח שאינו סובל דיחוי של 72 שעות.

 

עקרונות הטיפול

• הטיפול יינתן ביחידות לטיפול נמרץ ביילודים
• הטיפול יכול להינתן באמצעים טכנולוגיים שונים שאושרו ע"י גופים מוכרים כמו ה – FDA  או הרשות האירופאית המקבילה והחברות המייבאות בארץ קיבלו את האישור לשימוש במכשיר להתוויה זו ממשרד הבריאות
• הטיפול יכול להיעשות באמצעות קירור כל הגוף או קירור הראש אך בתנאי שבכל מקרה טמפרטורת הגוף הנמדדת רקטלית תהיה 33-34 מעלות צלזיוס
• אין צורך בקירור הדרגתי יש להשיג טמפרטורה נמדדת רקטלית של 33-34 מעלות במהירות האפשרית  (תהליך הקירור נמשך בד"כ מספר דקות עד שעה בהתאם לטמפרטורת הגוף שהייתה לפני התחלת הקירור). ניתן להתחיל בקירור פסיבי בסיום החייאה בחדר הלידה על ידי כיבוי overhead heater לפי שיקול דעת של הרופא האחראי בהחייאה. קירור פסיבי עלול לגרום להיפוטרמיה קיצונית ולכן חום התינוק חייב להיות מנוטר כל הזמן
• למרות שחלק ניכר מהתינוקות המטופלים בקירור נזקקים לתמיכה נשימתית, הטיפול בהיפותרמיה איננו אינדיקציה לתמיכה נשימתית
• יש להקפיד על שינויי תנוחה במהלך הקירור על מנת למנוע התפתחות פצעי לחץ הנובעים מבצקת תת עורית עקב פרפוזיה ירודה

 

◄כישלון רב מערכתי:

אי ספיקה רב מערכתית יכולה לכלול פגיעה בכליות, בכבד, הפרעות המטולוגיות ובתפקודי קרישה,  הפרעות מטבוליות, פגיעה במערכת העיכול, או, שילוב של כל אלה. חומרת הפגיעה המוחית לא תמיד תואמת את מידת הפגיעה במערכות אחרות.

 

במהלך הטיפול בקירור התינוק עם NHIE דורש טיפול תומך במספר מערכות שאולי הושפעו על ידי אירוע ההיפוקסי איסכמי {9}.

 

• Acute tubular necrosis וסינדרום של Inappropriate ADH: הגבלת נוזלים בנוכחות של אוליגוריה ומעקב אלקטרוליטים ותפקודי כליות
• פגיעה במערכת העיכול: מומלץ תזונה פרנטרלית בימים הראשונים ו-trophic feeds אנטרלית בלבד
• במידת האפשר, הימנעות מתרופות עם חילוף חומרים כיליתי
• חשוב לנטר ולשמור על רמות תקינות של סוכר וסידן בדם
• יש לבדוק תפקודי קרישה לאחר הלידה ולשקול מעקב במהלך הטיפול על פי צרכים קליניים (היפותרמיה פוגעת באגרגציה של טסיות ומשפיעה על אנזימי מערכת הקרישה ויכולה להחמיר מצבים של DIC)
• תפקוד נשימתי לקוי נגרם עקב פגיעה מרכזית, פגיעה ריאתית, יתר לחץ דם ריאתי מתמשך ושאיפת מקוניאום. אין יתרון בהנשמה עודפת למטרת אוורור יתר. מומלץ לתקן חמצת נשימתית והיפוקסיה כדי למנוע נזק מוחי נוסף ויתר לחץ דם ריאתי
• יש לדאוג לשינוי תנוחת תינוקות כדי למנוע התפתחות של פצעי לחץ

 

◄הרגעה לאורך הטיפול:

קירור עשוי לגרום לאי נחת או כאב ולכן מומלץ לטפל במשככי כאבים. טיפול במורפין נמצא קשור לתוצאים נוירו-התפתחותיים טובים יותר – ייתכן בזכות הפחתת תגובות מתח פיזיולוגיות {10}. יש לזכור כי חילוף החומרים של מורפיום מואט במהלך קירור ולכן המינון חייב להיות מותאם לתגובה קלינית {11}.

 

1. תופעות לוואי:  

השפעות שליליות של היפותרמיה טיפולית פורסמו בשנת 2012 מאיסוף נתונים של ילדים שטופלו בקירור לאחר הכנסת טיפול זה בבריטניה {12}. נמצא שרק ירידה במספר טסיות התרחשה באופן משמעותי יותר בתינוקות מקוררים בהשוואה לבקרות. אלח דם, דלקת ריאות ויתר לחץ דם ריאתי מתמשך לא נמצאו בשכיחות גבוהה יותר בתינוקות שעברו קירור.

 

◄תופעות לוואי המחייבות הפסקה מידית של הטיפול:

על אף שלא תוארו בספרות תופעות המחייבות הפסקה של הטיפול בקירור, כאשר הרופא המטפל מתרשם שמצב התינוק מידרדר תוך כדי הטיפול, מבלי שקיים לכך הסבר סביר אחר עליו לשקול את הפסקת הטיפול וחימום הדרגתי.

               

1. הנחיות למעקב בעת מתן הטיפול

טבלה 1: מעקב נוירולוגי של תינוק עם NHIE שמטופל בהיפותרמיה בינונית

מבוסס על Thompson Score שהיה בשימוש ב Toby Study {13, 14}

 

טבלה 2: בדיקות דם ובדיקות עזר אחרות המומלצות למעקב  בזמן טיפול בהיפותרמיה.

 

1. הנחיות לחימום

לאחר 72 שעות של קירור, יש לחמם את התינוקות באיטיות בקצב של כ- 0.4-0.5 מעלות צלזיוס לשעה. קצב זה מבוסס על נתונים מבעלי חיים המראים אפופטוזיס של תאי מוח כאשר קצב החימום מהיר מידי לאחר קירור. אם קיים מכשיר זמין מומלץ לנתר את הפעילות המוחית עם aEEG או EEG בזמן החימום ו- 24 שעות לאחר מכן לאור שכיחות יתר של פרכוסים בשלב זה. במקרים אלו, נמצא בעבודות לא מבוקרות שקירור מחדש של בין 12-24 שעות מפסיק את הפירכוסים {15}. יש לבצע מעקב אחר לחץ הדם לזיהוי מוקדם של לחץ דם נמוך עקב הרחבת כלי דם פריפריים. טיפול יינתן ע"פ שיקול קליני. יש להמשיך בניטור של חום הגוף במדידה רציפה במשך 24 שעות לאחר החימום על מנת לוודא שמירה על חום גוף של 36-36.5 ולהימנע מעלייה של חום הגוף (היפרתרמיה).

 

1. קירור מחוץ לפרוטוקולים סטנדרטיים

קיימים נתונים תצפיתיים מצומצמים על תועלת של קירור תינוקות מחוץ לקריטריונים של פרוטוקולי המחקרים: תינוקות שנולדו בגיל הריון פחות מ-35 שבועות (34-34⁺⁶), תינוקות שעברו אירוע היפוקסי איסכמי לאחר הלידה, תינוקות מעל גיל 6 שעות, תינוקות עם אוטם מוחי, ותינוקות עם NHIE דרגה 1 (mild encephalopathy Stage 1) {16}. למרות שעבודות על קירור מחוץ לפרוטוקולים סטנדרטיים פורסמו, יעילותן לא הוכחה ולכן ההחלטה לקרר תינוקות מחוץ לפרוטוקולים סטנדרטיים צריכה להיעשות על ידי ניאונטולוגים בכירים לאחר דיון עם ההורים.

 

1. הנחיות למעקב לאחר סיום הטיפול

רצוי לבצע MRI עד גיל 21 יום. בדיקת MRI יכולה לתמוך באבחנה של NHIE או לתמוך במצב קליני אחר שגרם לאנצפלופטיה {1,2}. מומלץ לשקול בדיקת MRI בתיאום עם ההורים. במידה שניתן לבצע בדיקת MRI  של המוח מומלץ להוסיף גם בדיקה  MRS במידת האפשר.

רצוי לבצע  הערכה נוירו-התפתחותית/נוירולוגית לפני שחרור או בחודשים הראשונים לאחר השחרור.

 

1. הנחיות למעקב לאחר השחרור מבית החולים

במכתב השחרור יש להמליץ על:

1. מעקב התפתחותי/נוירולוגית לאחר השחרור
2. מעקב מרפאת עיניים (לשלילת Cortical Blindness)
3. מעקב מכון שמיעה לבדיקת  BERA
4.  הערכה נוירו-התפתחותית במשך השנים הראשונות לחיים לפחות עד כניסה לבית הספר

 

1. תיעוד רפואי:

לאור הסיכון ללקות בפגיעות נוירו-התפתחותיות בתינוקות עם NHIE, חשוב לתעד את פרטי החייאה, כולל זמן ההגעה וזמן ההתערבויות החייאתיות, גזים מחבל הטבור והגזים המוקדמים לאחר הלידה וההחלטות הנוגעות להיפותרמיה הטיפולית. יש לציין בבירור ברשומה הרפואית מדוע התינוק היה כשיר או אינו כשיר לקירור, ומתי הותחל טיפול בקירור פסיבי ואקטיבי.

 

 

טבלה 1: מעקב נוירולוגי של תינוק עם NHIE שמטופל בהיפותרמיה בינונית

מבוסס על Thompson Score בשימוש ב Toby Study {13, 14}

 

Sign	0	1	2	3
Tone	Normal	hyper	Hypo	Flaccid
Level of consciousness	Normal	hyperalert, stare	Lethargic	Comatosed
Fits (clinical seizures)	None	< 3 per day	> 2 per day
Posture	Normal	fisting, cycling	strong distal flexion	Decerebrate
Moro	Normal	partial	Absent	---------------
Grasp	Normal	Poor	Absent	---------------
Suck	Normal	Poor	absent ± bites	---------------
Respiratory pattern	Normal	Hyperventilation	brief apnea	IPPV (apnea)
Fontanelle tension	Normal	full, not tense	Tense	---------------

 

 

 

 

 

 

טבלה 2: בדיקות דם ובדיקות עזר אחרות המומלצות בזמן טיפול בהיפותרמיה

 

מדד	התחלת טיפול	כל שעה	כל טיפול	כל 12 שעות	פעם ביום	לפי אנדיקציה
בדיקות דם*	Ö				Ö
US מוח					Ö
EKG						Ö
לבדוק לפצעי לחץ			Ö			Ö
גזים בדם	Ö			Ö		Ö
איסוף שתן		Ö
רשום חום CORE	Ö	Ö
לרשום חום SURFACE	Ö	Ö
לחץ דם (diast/syst/mean)	Ö	Ö
קצב לב	Ö	Ö
בירור ספסיס						Ö

 

* = ס"ד, PTT/PT , Na, K, Creat, Gluc, ALT, fibrinogen

 

 

References:

1. Executive summary: Neonatal encephalopathy and neurological outcome, second edition. Report of the American College of Obstetricians and Gynaecologists' Task Force on Neonatal Encephalopathy. Obstet Gynaecol 2014; 123: 896-901
2. Neonatal Encephalopathy and Neurologic Outcome, Second Edition Report of the American College of Obstetricians and Gynecologists’ Task Force on Neonatal Encephalopathy. 2014.
3. Guillet R, Edwards AD, Thorensen M et al Seven to eight-year follow-up of the CoolCap trial of head cooling for neonatal encephalopathy. CoolCap trial group. Pediatr Res 2012; 71:205-9
4. Shanakaran S, Pappas A, McDonald SA et al. Childhood outcomes for neonatal encephalopathy. N Engl J Med 2012; 366:2085-92
5. Azzopardi D, Strohm B, Marlow N et al. Effects of hypothermia for Perinatal Asphyxia on Childhood Outcomes. N Engl J Med 2014; 371:140-9
6. Laptook AR, Shankaran S, Tyson JE, Munoz B, Bell EF, Goldberg RN et al Effect of Therapeutic Hypothermia Initiated After 6 Hours of Age on Death or Disability Among Newborns with Hypoxic-Ischemic Encephalopathy: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2017; 318:1550-1560.
7. Azzopardi D; TOBY study group. Predictive value of the amplitude integrated EEG in infants with hypoxic ischaemic encephalopathy: data from a randomised trial of therapeutic hypothermia. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2014; 99:F80-2.

   Skranes JH, Lohaugen G, Schumacher EM et al. Amplitude Integrated EEG improves the identification of infants with encephalopathy for therapeutic hypothermia and predicts neurodevelopmental outcomes at 2 years of age. J Pediatr 2017; 187:34-42

8. Martinello K, Hart AR, Yap S et al. Management and investigation of neonatal encephalopathy: 2017 Update. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2017; 0:F1-F13
9. Simbruner G1, Mittal RA, Rohlmann F et al neo.nEURO.network Trial Participants. Systemic hypothermia after neonatal encephalopathy: outcomes of neo.nEURO.network RCT. Pediatrics. 2010; 126:e771-8.
10. Frymoyer A, Bonifacio SL, Drover DR et al Decreased Morphine Clearance in Neonates With Hypoxic Ischemic Encephalopathy Receiving Hypothermia. J Clin Pharmacol. 2017; 57:64-76.
11. Azzopardi D, Strohm B, Linsell L et al Implementation and conduct of therapeutic hypothermia for perinatal asphyxia encephalopathy in the UK – analysis of national data. PLoS ONE 2012; 7:e38504

    Thompson CM, Puterman AS, Linley LL et al. The value of a scoring system for hypoxic ischaemic encephalopathy in predicting neurodevelopmental outcome. -Acta Paediatr 1997; 86: 757-61

    < >Birca A, Lortie A, Birca V et al. Clin Neurophysiol. 2016; 127:2087-94.

     

12. Thoreson M. Who should we cool after perianal asphyxia? Seminars in Fetal and Neonatal Medicine 2015; 20: 66-71